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淀粉样变(amyloid)是机体内一类沉积于组织、器官细胞间之内的无结构物质，经刚果红染色成红色，并且在偏振光显微镜下呈现绿色荧光，超微电镜观察淀粉样变为纤维状结构物质。

近年来，学者们对病变组织中的沉积物进行了细致的化学分析与研究，发现所有淀粉样沉积物中85%～95%为纤维成分，该纤维成分即为淀粉样物质的前体蛋白，可溶于水和低离子强度的缓冲液，分子量介于4000～25000Da。迄今已鉴定出20余种淀粉样物质的前体蛋白(表1)，这些蛋白质的一级结构各不相同，既可以以溶解的形式也可以以纤维的形式存在。以纤维形式存在时，X线衍射可以见到这些淀粉样纤维具有共同的核心结构，即与淀粉样纤维长轴垂直的反平行β片层样结构，因此，也有些学者认为淀粉样变性是一种蛋白质二级结构病。研究还发现，明确这些蛋白质不仅具有病因学意义，与临床表现、相关疾病、治疗与预后也有直接的关系，因此建议临床医生在确立淀粉样变性的诊断以后，要进一步分析淀粉样沉积物质的化学组成。以下简要介绍几种主要的淀粉样变前体蛋白。

AL蛋白(amyloid-protein light chain derived，AL)是一种来源于单克隆免疫球蛋白轻链或其部分片段异常结构蛋白质，分子量5000～16000Da，可随尿排出。最常见的轻链成分为轻链的Lamda(λ)型，少数为Kappa(κ)型，前者大约是后者的2倍。研究发现，并非轻链的所有片段均有相同的致淀粉纤维形成的特性，以其中的可变区Ⅴλ与淀粉样变关系最为密切，而且，具有Ⅴλ单克隆免疫球蛋白的患者更易有肾脏的受累且较少与骨髓瘤相关。90%患者沉积的轻链成分中包含有恒定区序列，因此临床可采用可与恒定区特异性结合的抗轻链血清用于对本病进行检测。对另外10%沉积物不含恒定区的患者，可用抗λ链或抗κ链抗血清进行检测。AL蛋白所致淀粉样变是最常见的系统性淀粉样变性，本病可并发于B细胞克隆的浆细胞病，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤、巨球蛋白血症。AL型淀粉样变性患者近15%伴有骨髓瘤。大多数AL性淀粉样变患者具有恶性程度很低的单克隆免疫球蛋白病，利用敏感方法如浓集尿液的免疫固定法，可在86%患者尿液中查到一种单克隆成分。

AA蛋白(amyloid-protein A，AA)是从循环急性期反应物血清淀粉样变A蛋白(serum amyloid protein A，SAA)衍变而来，分子量为4500～9200Da，纤维肽链亚单位是由76个氨基酸N端分裂片段组成。SAA是一种高密度脂蛋白，在肝脏合成，在炎症发作时，SAA蛋白与由肝脏产生的C反应蛋白的血中浓度同时升高。SAA蛋白的产生受白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子的调节。Benditt等报道，AA蛋白的氨基酸组成和氨基端的氨基酸残基排列顺序与AL蛋白不同，排列顺序为精氨酸-丝氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-丝氨酸-，或丝氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-丝氨酸-。这种AA蛋白缺乏半胱氨酸和苏氨酸成分，而脯氨酸和缬氨酸含量也极少，从而确定AA蛋白与免疫球蛋白无关。AA蛋白所致淀粉样变可见于任何一个有持续的血清急性期反应物产生的患者，如慢性炎症所继发性的淀粉样变性病、家族性地中海热、Muckle-Well综合征等。

淀粉样甲状腺转运蛋白(amyloid-transthyretin，A-TTR)是家族性淀粉样多神经病(familial amyloidotic polyneuropathy，FAP)、家族性淀粉样心肌病(familialamyloidotic cardiomyopathy，FAC)、玻璃体淀粉样变性等疾病组织沉积的淀粉样蛋白纤维。在TTR分子127个位点中目前已知至少达70余种突变体与淀粉样变有关，其中与FAP有关的突变最常见是第30位上的缬氨酸被蛋氨酸所取代，而与FAC有关的是122位缬氨酸被异亮氨酸所替代。需要注意的是，在一些老年人中累及心脏的系统性淀粉样变是由于正常固有的甲状腺转运蛋白在血液中存在的时间延长，野生型甲状腺转运蛋白作为淀粉样蛋白沉积于心肌和其他组织所致，称为老年系统性淀粉样变性(senilesystemic amyloidosis，SSA)。

淀粉样载脂蛋白AI(amyloid-apolipoprotein AI，AApoAI)是高密度脂蛋白的主要成分，目前已知有10种该蛋白淀粉样变的前体蛋白，其中7种为单碱基替换，其他变异方式有插入或缺失。所致疾病是一种常染色体显性遗传病，临床突出表现内脏淀粉样变，主要为心肌病变以及多神经病变，肝脏的病变也较为广泛但肝功能良好，肾脏损害明显，大部分最终发展为肾衰竭。

淀粉样纤维蛋白原α链(amyloid-fibrinogen α chain，AFib)突变体编码淀粉样变原纤维，已知有4种突变体与疾病有关。其中两种为移码突变，包括524位密码子第3个碱基缺失及522密码子缺失，从而导致554位精氨酸被亮氨酸取代。其他突变有526位谷氨酸被缬氨酸替代。临床表现为遗传性肾脏淀粉样变，但家族史并不明显，多数患者中年时出现蛋白尿或高血压，4～10年进展为慢性肾衰竭。

淀粉样β2微球蛋白(amyloid-β2 microglobilin，A-β2M)其前蛋白是β2-微球蛋白，分子量约1.2万Da，是MHCⅠ型分子的恒定链，在所有有核细胞中表达，在正常循环中呈游离状态，可由肾小球滤过，被近曲小管重吸收和分解。1980年首次报道β2微球蛋白淀粉样变，发生于长程血液透析患者。长期透析尤其是血液透析，导致血中β2微球蛋白蓄积，透析器清除β2微球蛋白少，蓄积的β2-M沉积于尺神经及腕关节附近的肌腱处，受累的骨骼出现囊性变，临床表现主要为腕关节的运动障碍，逐渐累及其他关节。

除上述蛋白原纤维成分外，组织淀粉沉积物均含有一些非纤维成分，主要包括血清淀粉样P物质(setum amyloid P-component，SAP)、载脂蛋白E、肝素硫酸蛋白多糖等。

SAP蛋白为一种胞质糖蛋白，为非纤维的淀粉样蛋白，分子量为2.35万Da。它由肝细胞产生并只在肝细胞分解，循环半衰期为24h。SAP与C-反应蛋白有同源结构，但在炎症时SAP在血中浓度并不升高，此点与SAA蛋白不同。SAP有特异性的五聚体结构，有一个阳离子配体结合位点，单体可通过钙依赖的方式与配体结合。淀粉样变时，血清中SAP持续保持在高浓度，提示其可能参与淀粉样变的致病过程。SAP五聚体的结构可结合淀粉样蛋白并抑制其降解，利用SAP基因敲除的小鼠证实了SAP对淀粉样变的促进作用，在没有SAP存在时淀粉样物质的沉积率明显下降。静脉注射纯化的SAP可选择性地结合于淀粉样沉积物，这一特点已被应用于临床，使用放射标记的SAP对淀粉样变性患者体内的淀粉样沉积进行定位并量化。

载脂蛋白E见于所有淀粉样变性患者的淀粉沉积物中，载脂蛋白E4与Alzheimer病密切相关，也是其他形式淀粉样变的高危遗传因子，但其致病机制仍不清楚。肝素硫酸蛋白多糖是一种基底膜成分，也见于所有的淀粉样沉积物中，目前仍不清楚它的病理作用，一种能与其结合的阴离子硫酸盐能够降低豚鼠获得性淀粉样变的淀粉纤维沉积，将来可用来作为一种有效的治疗药物。

(二)发病机制

1.淀粉样变性病可能与机体的免疫功能异常、蛋白质代谢异常和结缔组织的变性分解有关，但现认为是由于一族蛋白质沉积所致，这组蛋白具有共同的特性，这些蛋白的过量产生有助其沉积，尤其在AL型淀粉样变性病伴发多发性骨髓瘤患者。

2.在继发性淀粉样变性病和家族性地中海热，部分在急性期合成增加的血清AA阿朴脂蛋白可作为AA淀粉样物质沉积;在β2-M引起的淀粉样变性病，β2-M的血清水平增加，是由于产生过多或分泌或降解减少所致，但沉积与血清水平无关，而有人认为β2-M的血清水平增加，足以在组织中积累引起淀粉样变。长程血透患者Aβ2-M沉积的可能发病机制如下：

(1)尿毒症血透患者的肾功能丧失，肾小球滤出的β2-M减少，血β2-M蓄积升高。长期应用一般透析器作血液透析者，因铜仿膜及纤维素膜对β2-M清除极少。如换用PAN膜、聚砜膜或碳酸甲脂膜透析器，因对流清除Aβ2-M蓄量增加，且膜表面对β2-M的吸附增加，可使Aβ2-M清除增加，使血中β2-M水平降低。

(2)透析液内毒素污染及透析膜作用可激活单核巨噬细胞及淋巴细胞，致使细胞因子如白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)及转化生长因子(TGF)产生增加，并释放入骨基质和软骨中，促使Aβ2-M在骨沉积而致病。它们促进骨质吸收作用比甲状旁腺激素更大。

3.在一些淀粉样蛋白，尤其是ASC蛋白或AE蛋白，由于单个氨基酸的替代，使得沉积蛋白不同于正常的相似物，因此认为沉积可能直接与由于肽顺序的改变而引起的分子生化特性变化有关。在AL型淀粉样变，沉积的轻链常是原轻链的水解片段，偶尔为原轻链。

4.由于淀粉样沉积的可能媒介的部分突变和分解，在β2-M沉积中，所涉及的蛋白质比正常的β2-M更偏酸性和高级糖基化的特征，糖基化β2-M可引起TNF-α、IL-1和单核细胞趋化呈短暂性升高。

5.确实所有的淀粉样蛋白常与氨基多糖和淀粉样P物质(即SAP蛋白)一起沉积。淀粉样蛋白沉积的分子机制仍在研究中。

1.尿液检查 可见尿蛋白，尿中出现M蛋白的患者同时出现大量蛋白尿，而尿检查发现单克隆异常蛋白的阳性率可到86%，偶见镜下血尿，尿沉渣有颗粒或脂肪管型。

2.血液生化检查 可见纤维蛋白原减少、纤溶亢进及凝血因子缺乏，外周血发现Howell-Jolly小体，提示脾脏受累。重者可见肝功异常，出现黄疸少见。

3.约2/3患者的血清电泳或免疫电泳可发现单克隆的异常蛋白，免疫电泳和免疫固定有时用来测定血或尿中的微量蛋白。免疫球蛋白浓度测定有助于多发性骨髓瘤的分型诊断，患者尿中有本-周蛋白，能与κ链和λ链的抗血清起反应，而不能与任何一种免疫球蛋白的重链起反应。

4.测定血中SAA蛋白水平，AA蛋白由其前身SAA蛋白演变而来，血中SAA浓度升高提示为AA蛋白所致继发性淀粉样变性。在类风湿关节炎、溃疡性结肠炎、结核、肿瘤，及慢性感染急性期时，SAA均升高且同时伴C-反应蛋白升高，故SAA高低可用以区别感染是否活动期，SAA>0.2μg/ml见于活动炎症，感染控制后SAA水平降低。长程透析患者有骨病表现时，血中β2-M异常升高可助淀粉样变性的骨病诊断。

1.病理学检查 病理学检查是确诊的最可靠方法。内脏穿刺活检使生前诊断率大为提高。蛋白尿明显者，肾脏活检阳性率接近为100%。肾活检后易出血，但不如肝活检出血严重，故目前认为肾活检较肝活检更为可取，已成为诊断肾淀粉样变性病的主要手段。肝活检阳性率低，仅为50%，有导致大出血的危险，应慎重。骨髓活检的阳性率约为50%。直肠黏膜活检取材要深，应包括黏膜的固有层，阳性率为73%。在AL、或AA型淀粉样变性病，抽吸的腹壁脂肪亦可见淀粉样蛋白沉积，诊断阳性率为70%～80%。其他可能的组织检查部位有牙龈、皮肤(低敏感性)、胃黏膜和小肠，通过内镜下刷擦细胞学和活检，可提高胃检查的阳性率，腕管放松后切除的滑膜组织肯定是阳性的，但通常这些组织不作诊断评价。

活检标本经5%高锰酸钾处理后再进行刚果红染色，AA蛋白对高锰酸钾敏感，与刚果红之亲和力小，着色试验为阴性，而AL蛋白与刚果红之亲和力大，着色试验为阳性，故可用此法鉴别病变系由AA蛋白或AL蛋白所致，故有助于区分原发性与继发性淀粉样变性。

骨活检是早期诊断Aβ2-M沉积于骨的最好方法，高锰酸钾-刚果红染色为阳性。而在AA或AF淀粉样蛋白则染色阴性有助于鉴别诊断。电镜下如见到排列弯曲不规则，直径为8～10nm的淀粉样纤维则可确诊。

(1)光学显微镜检查：原发性与继发性淀粉样变性病的肾脏组织学表现是相似的，早期肾小球的变化不明显，只根据特殊的染色作出正确诊断，在肾小球膜、外周毛细血管壁和血管的沉积物，用刚果红染色呈砖红色，在偏光显微镜下为苹果绿色双析光现象。苏木精-紫罗兰染色呈变色现象，硫黄素-T染色在紫外线下可见荧光。在直肠、叶间血管、小动脉、集合管和细胞间质，应用厚片可观察到相近的淀粉样沉积物，细胞间质的沉积物可能与小管功能不全有关，如肾性糖尿或损害小管重吸收HCO3-。

在HE染色片上，肾小球膜表现为一种凝固的嗜曙红的物质，随着病情的加重，肾小球变成少细胞和被淀粉样沉积物所代替。在此阶段，标准光学显微镜下，不易区分糖尿病肾小球硬化症、轻链沉积病和非特异性慢性肾小球肾炎。在一些患者，毛细血管壁明显增厚，银染色阳性呈钉状，为假特发性膜性肾病。在家族性Ostertaag变体病中，淀粉样沉积物周围有巨细胞。肾小管内有淀粉样管型。

(2)荧光免疫检查：其表现各异，但最常见的是在毛细血管内和肾小球膜发现对Ig、轻链和C3弱染色的无定形团块。Gallo等应用荧光免疫检查和抗Ig血清、抗轻链蛋白血清和抗AA蛋白血清进行鉴别AA和AL型。其他蛋白包括白蛋白及纤维蛋白原，也在沉积物中发现。荧光免疫检查的表现对诊断没有足够的特异性，而在原发性淀粉样变性病的沉积物中，可发现相应的轻链。

(3)电镜检查：超微结构的表现对淀粉样变的确诊有重大的价值。其特征的病变是见直径为8～10nm细纤维呈杂乱或成束排列，由于其缺乏周期性，因而很易与胶原纤维鉴别，其可出现在肾小球膜、上皮下或内皮下的基底膜内。轻微病变时，只有肾小球膜受累，随着病情的加重，淀粉样纤维沉积之处的毛细血管壁也受累。在内皮下偶尔有针刺状排列的沉积物。一组研究认为纤维状的淀粉样沉积物很可能是由AA型淀粉样变组成，颗粒状淀粉样沉积物很可能是由AL型组成。

2.刚果红试验 此法可用以间接区分淀粉样AA蛋白及AL蛋白，为简便易行的辅助诊断试验。淀粉样蛋白用5%高锰酸钾氧化后，再加 刚果红染色，因AL蛋白与刚果红亲和力大，故刚果红着色且不易褪色，但AA蛋白与刚果红亲和力差，故用刚果红染色则不易着色。注入一定量的刚果红后，正常人1h吸收率为10%，肾小球肾炎1h吸收率为20%，肾病时为40%。而肾淀粉样变者，20min吸收率为30%，如1h吸收率大于60%为阳性。对早期原发性淀粉样变性病的诊断意义不大，因早期受累脏器的淀粉样物质沉积少，对刚果红的吸收少，故常为阴性结果。此外，肝病血清白蛋白低时影响吸收率;大量蛋白尿者计算吸收率时应排除尿中吸收的刚果红的量。该方法可靠性较差，现已很少应用。

3.淀粉样蛋白的氨基酸序列分析 淀粉样蛋白的氨基酸组成及残基的排列顺序有助于鉴别AL蛋白和AA蛋白。

4.其他检查

(1)X线腹部平片、超声波检查或静脉肾盂造影：如见肾影增大(特别是合并肾静脉血栓时)可助诊断，但肾影大小正常或晚期肾影缩小，亦不能排除诊断。

(2)肾静脉造影有助于诊断肾静脉血栓形成。

(3)放射性核素扫描：已应用来确定淀粉样变性。99mTc-dimercaptosuccinate

(9mTc-DMSA)可被近端肾小管重吸收。当肾小管及肾间质受累时，近端小管重吸收功能减退，对99mTc-DMSA的摄取减少，但缺少分析的敏感性而不用。应用123I标记的血清淀粉样P物质来诊断AA和AL型淀粉样变，有很好的前景。有报道静脉内注射放射性β2-M来检测包含β2-M的淀粉样变。

(4)二维超声心动图在确定心脏的淀粉样变性有高的敏感性。