法乐通,新一代抗雌激素抗肿瘤药

法乐通（枸橼酸托瑞米芬）是由Farmos自1979年开始研制的新一代抗雌激素抗肿瘤新药,是非甾体类三苯乙烯的衍生物,十余年来的基础和临床研究表明,法乐通对乳腺癌的疗效相当于或高于三苯氧胺（简称TAM）,一线治疗绝经后晚期乳腺癌的有效率为50%,且毒副作用轻,尚未发现长期服用TAM所致的肝细胞癌变、子宫内膜癌、增生性结节及视网膜改变等副作用,安全性优于TAM,现已推荐用于乳腺癌的一线治疗,并用于TAM治疗或其他药物无效的乳腺癌的治疗,

　　法乐通（枸橼酸托瑞米芬）是由Farmos自1979年开始研制的新一代抗雌激素抗肿瘤新药,是非甾体类三苯乙烯的衍生物,十余年来的基础和临床研究表明,法乐通对乳腺癌的疗效相当于或高于三苯氧胺（简称TAM）,一线治疗绝经后晚期乳腺癌的有效率为50%,且毒副作用轻,尚未发现长期服用TAM所致的肝细胞癌变、子宫内膜癌、增生性结节及视网膜改变等副作用,安全性优于TAM,现已推荐用于乳腺癌的一线治疗,并用于TAM治疗或其他药物无效的乳腺癌的治疗,

　　法乐通抗肿瘤作用机制研究

　　法乐通是雌激素的竞争性拮抗剂,具有抗雌激素作用,法乐通及其代谢产物4-OH-TOR可以竞争性地与乳腺癌癌细胞浆内的雌激素受体（ER）相结合,形成药物ER复合物进入细胞核内,在细胞接内与雌激素依鞍基因相结合,从而调节由雌激素引致的特异m-RNA和蛋白质的合成,阻止细胞的分化、增殖,体内及体外实验表明,法乐通治疗后使具有肿瘤抑制作用因子（TGF-β）和TRPM-2基因水平增高,进而抑制肿瘤细胞的有丝分裂,并诱导癌细胞的程序性死亡,

　　法乐通的实验研究

　　在小鼠、大鼠体内进行的研究发现法乐通具有很强的抗雌激素作用,但只有轻微的类激素作用,在啮类动物子宫重量实验中,若产生相同的子宫增长技应,法乐通所需要剂量是TAM的40倍,但两者在产生最大雌激素效应方面无明显差异,法乐通抗雌激素和雌激素比例是TAM的4倍,显示出法乐通较强的抗肿瘤特性,

　　在小鼠、大鼠、恒河猴身上进行了法乐通的临床毒理学研究显示,采用法乐通每天12mg／kg和24mg／kg,甚48mg／kg,均来见发生肝细胞癌,此外TAM可引起增生性结节、于宫内膜癌,大鼠两年致癌性的研究证实法乐通不致癌,亦不引起鼠肝细胞增殖,法乐通药物动力学研究显示,口服后几乎完全被人体所吸收,其首过效应较小,

　　法乐通的临床研究

　　大量的Ⅱ期一线临床试用资料表明法乐通治疗绝经后雌激素受体阳性或不详的晚期乳腺癌患者有良好疗效,芬兰学者Valavaara(1988)报道应用法乐通60mg/天持续至少6周治疗46例绝经后雌激素受体阳性的晚期乳腺癌患者,结果8例CR（完全缓解）,17例PR（部分缓解）,有效率54％,1990年该作者综合近300例绝经后晚期乳腺癌患者接受法乐通一线治疗结果,有效率50％,若包括病情稳定者,高达74％～92％的患者从治疗中获益,文献报道法乐通耐受性良好,不良反应轻微,主要为胃肠道反应和抗雌激素效应反应,安全性较高,

　　法乐通为新一代抗雌激素抗肿瘤药,化学结构式与他莫昔芬（TAM）相似,实验研究表明对多种实验性肿瘤有抗肿瘤作用,其抗肿瘤作用机制亦与他莫昔芬（TAM）相似,但其具有的诱导转化生长因子（TGF-β）的产生和调节致癌基因表达从而抑制癌细胞的作用是TAM所缺乏的,临床研究结果显示法乐通最大耐受剂量为每天460mg,推荐一线治疗乳腺癌剂量为每天60mg,二、三线用药剂量分别为每天200mg和240mg,法乐通的毒副反应主要为消化道反应及抗雌激素反应,90%属轻微及一过性,安全性优于TAM,值得临床上进一步推广应用,